软件学报  2017, Vol. 28 Issue (11): 3094-3102   PDF    
miRNA与疾病关联关系预测算法
郭茂祖1, 王诗鸣2, 刘晓燕2, 田侦2     
1. 北京建筑大学 电气与信息工程学院, 北京 100044;
2. 哈尔滨工业大学 计算机科学与技术学院, 黑龙江 哈尔滨 150001
摘要: microRNAs(miRNAs)在生命进程中发挥着重要作用.近年来,预测miRNAs与疾病的关联关系成为一个研究热点.当前,计算方法整体上可以分为两大类:基于相似度度量的方法和基于机器学习的方法.前者通过度量网络中节点之间的关联强度预测miRNA-疾病关联,但需要构建高质量的生物网络模型;后者将机器学习相关算法应用到这个问题中,但需要构建高可信度的负例集合.基于以上困难和不足,提出了一种计算模型BNPDCMDA,用于预测miRNAs-疾病关联关系.该方法首先构建miRNA-疾病双层网络模型,然后利用miRNA的功能相似度对其进行基于密度的聚类,进而将二分网络投影应用于聚类后的miRNAs及疾病集合构成的miRNA-疾病双层子网中,最终完成对miRNA与疾病关联关系的预测.实验结果表明,采用留一交叉验证法得到的AUC值可达99.08%,明显优于当前其他高效方法.最后,采用BNPDCMDA方法对某些常见疾病所关联的miRNAs进行预测,实验结果获得了文献的支持,进一步表明了该方法的有效性.
关键词: microRNA     疾病     关联分析     二分网络投影     聚类    
Algorithm for Predicting the Associations Between MiRNAs and Diseases
GUO Mao-Zu1, WANG Shi-Ming2, LIU Xiao-Yan2, TIAN Zhen2     
1. School of Electrical and Information Engineering, Beijing University of Civil Engineering and Architecture, Beijing 100044, China;
2. School of Computer Science and Technology, Harbin Institute of Technology, Harbin 150001, China
Foundation item: National Natural Science Foundation of China (61571163, 61532014, 61671189, 61402132); National Program on Key Basic Research Project of China (973) (2016YFC0901902)
Abstract: MicroRNAs (miRNAs) play an important role in the process of life. In recent years, predicting the associations between miRNAs and diseases has become a hot topic in research. Existing computational methods can be mainly divided into two categories:methods based on similarity measurement, and methods based on machine learning. The former approaches predict miRNA-disease associations by measuring similarity of nodes in the biological networks, but they need to build high quality biological networks. The latter approaches apply machine learning algorithms to this problem, but they need to build a negative collection of high credibility. To address those shortcomings, this paper presents a novel computational model called BNPDCMDA (bipartite network projection based on density clustering to predict miRNA-disease associations) to predict miRNAs-disease associations. First, a miRNA-disease double-layer network model is constructed. Then, similarity of miRNAs is used to perform density clustering. Next, bipartite network projection is applied to miRNA-disease double-layer composed of density clustered miRNAs and disease sets. Finally, predictions for miRNA-disease association are performed. Further experimental results show that the proposed approach achieves AUC of 99.08% by using the leave-one-out cross-validation test, which demonstrates better predictive performance of BNPDCMDA than other methods. Moreover, certain miRNAs associated common diseases are predicted by BNPDCMDA.
Key words: microRNAs     disease     association analysis     bipartite network projection     clustering    

MicroRNAs(miRNAs)是一类长度约为22个核苷酸的内源性非编码RNA, 通过碱基配对与其靶向的mRNA3′端非编码区结合, 导致靶mRNA降解或翻译抑制, 从而在转录后水平上调控基因表达[1-3].Lee等人[4]于1993年发现第1个miRNA, 即存在于秀丽隐杆线虫中的lin-4.研究结果表明[5, 6], miRNAs在免疫反应、转录、增殖分化等多种生物过程中起着重要作用.miRNAs与其靶mRNAs的功能失调会导致各种疾病.因此, 识别miRNAs与疾病的关联关系至关重要.早期研究采用生物学实验法, 但实验周期漫长、成本高.因而, 计算生物学方法分析和预测miRNAs与疾病关联问题成为当前的研究热点, 其主要分为相似度度量和机器学习两类.

研究发现, 功能相似的miRNAs调控的疾病也比较相似, 反之亦然[7].2009年, Jiang等人[8]构建了功能相关miRNA网络和人类疾病表型-miRNA网络, 预测miRNA-疾病关联, 但构建网络所用信息有限.2010年, Jiang等人[9]用朴素贝叶斯模型融合多种来源的数据构建模型预测基因间的功能相关性, 预测效果有所提高.2013年, Xuan等人[10]提出了基于加权最相似k近邻的方法HDMP, 但无法对未知相关miRNAs的疾病进行预测.Shi等人[11]通过将疾病基因和miRNA靶基因映射到PPI(protein-protein interaction, 蛋白质-蛋白质互作)网络上预测miRNA-疾病关联.Chen等人[12]将随机游走算法应用到疾病相似网络, 由于没有考虑miRNA功能相似性, 该方法性能较低.Liu等人[13]于2016年通过融合多种来源的数据构建一个异构网络(heterogeneous network), 对其应用随机游走算法预测miRNA-疾病关联关系.Shi等人[14]在构建网络模型时又加入了蛋白质互作信息、基因本体信息、miRNA-靶基因调控信息等, 使数据来源更为全面.此外, 近期还涌现出了更多的方法, 如You等人[15]提出的基于路径的计算模型PBMDA及Li等人[16]提出的迭代的矩阵计算模型MCMDA等, 均取得了较好的结果.

机器学习方法通过训练分类模型预测miRNA-疾病关联.2010年, Xu等人[17]从miRNA-疾病网络中提取特征, 训练SVM分类器预测miRNA-疾病关联.2013年, Jiang等人[18]构建不同的特征集, 包括miRNA信息特征集和疾病表型信息特征集, 得到相近的结果.然而, 这些方法都将未标记的样本当作反例集, 显然不合理.因此, Chen等人[19]于2014年提出了半监督全局化方法RLSMDA, 在没有反例集的情况下预测miRNA-疾病关联, 然而没有考虑miRNA-疾病关联网络的拓扑信息.Zou等人[20]于2016年提出了基于社会网络分析的预测方法KATZ和CATAPULT, 前者在已知miRNA-疾病关联、miRNA-miRNA功能相似度、疾病-疾病相似度的前提下, 将社会网络分析方法与机器学习相结合来预测miRNA-疾病关联; 后者是一种监督的机器学习方法, 用引导聚合算法(bootstrap aggregating algorithm)训练带偏置的SVM分类器来预测miRNA-疾病关联.

功能相似的miRNAs调控的疾病也比较相似, 基于这一假设, 本文提出了BNPDCMDA算法.首先构建miRNA-疾病双层网络; 其次, 用miRNA的功能相似度对其进行基于密度的聚类; 最后, 将聚类后的miRNA与疾病构成的miRNA-疾病双层子网应用二分网络投影预测miRNA-疾病关联.本文第1节描述算法所涉及的相关概念.第2节介绍BNPDCMDA算法.第3节介绍实验过程及结果分析.第4节总结本文工作.

1 二分网络投影介绍

Zhou等人[21]于2007年提出了二分网络投影法.Sun等人[22]在此基础上提出了基于网络拓扑相似度的改进方法NTSMDA.对于二分网络G(M, D, E), 节点包括miRNAs集合M={m1, m2, …, mp}和疾病集合D={d1, d2, …, dq}, E为边集, 边只存在于集合MD间, 不存在于MD内.选定待预测疾病di作为种子节点, 二分网络投影以所有miRNAs与种子的关联信息构成的p维二进制向量作为输入, 以所有miRNAs与种子的关联强度值构成的p维向量作为输出, 过程分为两步.

●  第1步, 资源从M流向D, 疾病dj接收到的资源f(dj)见公式(1).

$ f({{d}_{j}})=\sum\limits_{i=1}^{p}{\frac{{{a}_{ij}}f({{m}_{i}})}{k({{m}_{i}})}} $ (1)

●  第2步:资源从D流回M, miRNA mi接收到的资源f′(mi)见公式(2).

$ {f}'({{m}_{i}})=\sum\limits_{j=1}^{q}{\frac{{{a}_{ij}}f({{d}_{j}})}{k({{d}_{j}})}} $ (2)

其中, f(x)为节点x的初始资源; k(x)表示节点x的度; aij是邻接矩阵的第i行第j列值, 见公式(3).

$ {{a}_{ij}}=\left\{ \begin{array}{*{35}{l}} 1, {{m}_{i}}{{d}_{j}}\in E \\ \rm{0, if \ not} \\ \end{array} \right. $ (3)

向量{f′(m1), f′(m2), …, f′(mp)}为输出向量, f′(mi)代表miRNA mi与种子的关联强度.

2 BNPDCMDA算法 2.1 算法描述

我们提出一种基于密度聚类的二分网络投影算法BNPDCMDA来预测miRNA-疾病关联, 过程如图 1所示.

Fig. 1 Illustration of the process of the algorithm 图 1 算法过程描述

(1) 构建miRNA-疾病双层网络, 包括miRNA功能相似网络S、miRNA-疾病关联网络A, 其中, miRNA集合M={m1, m2, …, mp}, 疾病集合D={d1, d2, …, dq}, 选择待预测疾病作为种子节点, 如图 1(a)所示.

(2) 通过miRNA mimj的功能相似度S[i][j]计算其距离Distanceij, 见公式(4).

$ Distanc{{e}_{ij}}=1-S\left[i \right]\left[j \right] $ (4)

用DBSCAN算法对miRNAs做基于密度的聚类, 得到n个簇C1, C2, …, Cn及若干孤立点, 若簇中有miRNA与种子关联, 则定义该簇为种子的关联簇; 若簇中没有miRNA与种子关联, 则定义该簇为种子的非关联簇, 如图 1(b)所示.

(3) 对于种子的每个关联簇, 簇中所有miRNAs构成一个miRNA功能相似子网, 子网中, miRNAs关联的疾病构成一个疾病子集合, 从miRNA-疾病双层网络中获取miRNA功能相似子网与疾病子集合构成的miRNA-疾病双层子网, 对该双层子网应用二分网络投影得到种子与关联簇中每个miRNA的关联强度, 如图 1(c-1)所示; 对于种子的每个非关联簇, 将种子与该簇内miRNAs的关联强度置0, 如图 1(c-2)所示; 对于每个孤立点mi, 选择与其相似度均值最大的簇, 并与该簇构成一个miRNA子集合M_Tempi, 见公式(5).

$ M\_Tem{{p}_{i}}=\underset{{{C}_{k}}\in \{{{C}_{1}}, {{C}_{2}}, ..., {{C}_{n}}\}}{\mathop{\arg \max }}\, \left( \sum\limits_{{{m}_{j}}\in {{C}_{k}}}{S[i][j]/|{{C}_{k}}|} \right)\cup \{{{m}_{i}}\} $ (5)

M_Tempi关联的疾病子集合中不包含种子, 则将种子与mi的关联强度置0;若包含, 则对M_Tempi与疾病子集合构成的miRNA-疾病双层子网应用二分网络投影得到种子与mi的关联强度, 如图 1(c-3)所示.

(4) 整合种子与所有簇及孤立点的关联强度值, 设置阈值, 关联强度大于阈值的miRNA与种子有关联关系, 如图 1(d)所示.

2.2 算法伪代码

算法. BNPDCMDA.

输入:miRNA集合M={m1, m2, …, mp}, 疾病集合D={d1, d2, …, dq}, miRNA相似度矩阵S, miRNA-疾病邻接矩阵A, 簇内最少数目MinPts, 聚类半径Eps, 种子节点d_seed, 阈值cutoff.

输出:所有miRNA与d_seed关联的0-1向量Asso.

1.     定义矩阵Distance表示miRNA间的距离, Distance[i][j]=1-S[i][j];

2.     用DBSCAN算法对miRNAs聚类, 得到n个簇C1, C2, …, Cn及若干孤立点;

3.     关联簇=d_seed与簇中某miRNA有关联的簇;

4.     非关联簇=d_seed与簇中任何miRNA都不关联的簇;

5.     For每一个关联簇

6.           集合D_Temp=该簇关联的所有疾病;

7.           对该簇及D_Temp构成的双层子网做二分网络投影, 得到d_seed与簇中miRNAs的关联强度;

8.     End For

9.     For每一个非关联簇

10.         d_seed与簇中miRNAs关联强度为0;

11.   End For

12.   For每一个孤立点mi

13.         集合$ M\_Tem{{p}_{i}}=\underset{{{C}_{k}}\in \{{{C}_{1}}, {{C}_{2}}, ..., {{C}_{n}}\}}{\mathop{\arg \max }}\, \left( \sum\limits_{{{m}_{j}}\in {{C}_{k}}}{S[i][j]/|{{C}_{k}}|} \right)\cup \{{{m}_{i}}\} $

14.         集合D_Temp=M_Tempi关联的所有疾病;

15.         IF d_seedD_Temp

16.               对M_TempiD_Temp构成的双层子网做二分网络投影, 得到d_seedmi的关联强度;

17.         Else d_seedmi的关联强度为0;

18.   End For

19.   For i=0 to p

20.         IFmiRNA mid_seed的关联强度大于cutoff

21.               Asso[i]=1;

22.         Else Asso[i]=0;

23.   End For

24.   Return Asso;

3 实验相关及结果分析 3.1 实验数据介绍

实验用到人类miRNA-疾病数据库HMDD[23]及miRNA功能相似得分数据库MISIM[24], 前者收录经实验验证的miRNA-疾病关联关系, 后者提供miRNAs之间的功能相似得分.两者被广泛应用于miRNA-疾病关联网络模型的构建[12-16, 25].对于在HMDD中出现而在MISIM中没有出现的miRNAs, 本文将其在HMDD中的关联对筛选掉, 最终得到5 526个关联对用于构建miRNA-疾病关联网络, 并作为实验的标准数据集, 包括296个miRNAs和375个疾病, 网络特征见表 1.

Table 1 Global characteristic of the miRNA-disease association network 表 1 miRNA-疾病关联网络全局特征

3.2 参数对实验结果的影响

用DBSCAN算法对miRNAs聚类, MinPtsEps不同, 留一交叉验证结果也不同.分别取MinPts为2, 3, Eps为0.27, 0.3, 0.315, 0.33, 获得8组聚类结果, 对应8个AUC值, 见表 2.分析可知:当MinPts相同时, Eps越小, 簇内平均点数越少, AUC值就越大; 当Eps相同时, MinPts越小, 簇内平均点数越少, AUC值就越大.这是因为MinPts越小, 代表可形成的簇个数越多; Eps越小, 代表簇内miRNA相似度越高.故选择较小的MinPtsEps, 会使形成的簇有簇内相似度更高、簇间miRNA相似度更低的特点.根据功能相似的miRNA调节功能相似的疾病这一假设, 对这样的聚类结果应用BNPDCMDA预测miRNA-疾病关联, 会使构建的miRNA-疾病双层子网的资源流失的程度最小, 从而最大程度地在双层子网内部流动, 故预测结果更好, AUC值更高.

Table 2 Effect of Eps and Minpts on AUC value 表 2 Eps, Minpts对AUC值的影响

3.3 与其他方法的比较

采用留一交叉验证法验证结果, 在标准数据集中, 每次取一个关联对为测试对象, 其余的作为BNPDCMDA算法的输入, 用于验证算法的性能.取Minpts=3, Eps=0.33, 将BNPDCMDA与NTSMDA[22], RLSMDA[19]和Chen的方法[12]进行比较, 方法性能用ROC曲线描述, 横坐标为假阳性率, 纵坐标为真阳性率, 如图 2所示.

Fig. 2 ROC curve 图 2 ROC曲线

BNPDCMDA的AUC为97.79%, NTSMDA, RLSMDA, Chen的方法的AUC分别为86.82%, 80.15%, 65.25%.除此之外, 我们将较为常见的15种疾病的预测结果采用留一交叉法验证, 并与其他3种方法比较, 见表 3.

Table 3 Comparison of AUC values on 15 common diseases by BNPDCMDA and the other methods 表 3 BNPDCMDA和其他方法对15种常见疾病的AUC值的比较

分析可知, 无论所选疾病关联miRNA数多或少, BNPDCMDA均能取得较高的AUC值.BNPDCMDA对于这15种疾病的预测取得的AUC均值为97.50%, NTSMDA, RLSMDA, Chen的方法分别为83.77%, 75.81%, 62.91%.可见, BNPDCMDA效果较好.

3.4 预测新miRNA-疾病关联关系

为了展现BNPDCMDA对新关联的预测功能, 我们选择乳腺癌和肺癌这两种常见疾病, 分别在不同来源的3个数据库dbDEMC2.0[26], PhenomiR2.0[27]和miRCancer[28]中验证BNPDCMDA预测出的关联关系, 这些关联关系都是标准数据集中不存在的.

dbDEMC数据库通过获取微阵列数据计算miRNA的差异表达值, 从而得到与癌症相关的miRNAs, dbDEMC2.0对其进行更新, 加入更多通过表达数据得到的与癌症相关的miRNAs; PhenomiR2.0数据库通过系统研究miRNA在疾病和生物过程中的异常调节(deregulation), 人工收集miRNAs与疾病的关联关系; miRCancer在收集数据的过程中使用文本挖掘的方法, 提供综合的miRNA表达数据集, 主要涉及人类的癌症数据.

结果表明, 乳腺癌的潜在关联中得分大于0.25的miRNA共有25个, 这25对关联均可在以上数据库中得到证实, 见表 4.肺癌的潜在关联中得分大于0.25的miRNA共有33个, 这33对关联亦均可得到证实, 见表 5.取排名前20的潜在关联对进行验证, 见表 6, 其中有14对关联真实存在, 有6对目前暂未获得相关文献或数据库的支持.

Table 4 Validation results of the potential associations of breast neoplasmsin databases 表 4 乳腺癌的潜在关联在数据库中的验证结果

Table 5 Validation results of the potential associations of lungneoplasmsin databases 表 5 肺癌的潜在关联在数据库中的验证结果

Table 6 Validation results of the potential associations in top 20 in databases 表 6 排在前20名的潜在关联在数据库中的验证结果

4 总结

本文提出一种基于密度聚类的二分网络投影算法BNPDCMDA来预测miRNA-疾病关联.实验结果表明, EpsMinPts越小, 簇内平均点数越少, 算法性能就越好.BNPDCMDA方法得到的AUC明显高于NTSMDA, RLSMDA和Chen的方法, 特别是对于一些常见的疾病, BNPDCMDA的实验结果更加突出、有效.此外, 利用BNPDCMD算法对乳腺癌和肺癌这两种常见疾病关联的miRNAs成功地进行了预测.综上所述, BNPDCMDA具有较好的性能.

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